สโมสรพิษณุโลก เอฟซี นั้นมีรากฐานทีมจากอดีตนายกสมาคมกีฬาฟุตบอลแห่งประเทศไทยฯนายชลอ เกิดเทศอดีตนายตำรวจชั้นผู้ใหญ่ระดับชั้นยศพลตำรวจโทเป็นผู้ช่วยอธิบดีกรมตำรวจที่ก่อคดีอาญาอันลือลั่นสมัยที่เขาใกล้จะเกษียณอายุราชการแล้วคือสมัยเป็นผู้บัญชาการประจำกรมตำรวจในคดีฆ่า2แม่ลูกในตระกูลศรีธนะขัณฑ์หลังสอบสวนจับกุมนายเกรียงไกร   เตชะโม่งผู้ต้องหาคดีโจรกรรมเพชรในวังของมกุฎราชกุมารแห่งราชวงศ์ซาอุดิอาระเบียเมื่อ 40ปีก่อน  
โดยสมัยที่นายชลอ  เกิดเทศรับราชการเป็นผู้บังคับการตำรวจภูธรจังหวัดพิษณุโลกมียศพลตำรวจตรีมีการแข่งขันฟุตบอลในกีฬาแห่งชาติและฟุตบอลไทยแลนด์คัพนายชลออดีตเป็นนักรักบี้ฟุตบอลทีมชาติไทยมาก่อนสมัยหนุ่มๆได้สร้างทีมฟุตบอลจังหวัดพิษณุโลกขึ้นอดีตที่ผ่านมามีทีมฟุตบอลมากมายที่ผลัดเปลี่ยนหมุนเวียนกันเข้าร่วมการแข่งขันในนามตัวแทนของพิษณุโลก เช่นการแข่งขันไทยแลนด์คัพ และการแข่งขันกีฬาแห่งชาติ จนกระทั่งในปี 2547-2548 ทีมฟุตบอลจังหวัดพิษณุโลกได้เข้าร่วมการแข่งขันฟุตบอลโปรวิลเชี่ยลลีก ดิวิชั่น 2 โดยมี พล.ท.พิพัฒน์ เด็ดแก้วอดีตนายทหารชั้นผู้ใหญ่ในกองทัพภาคที่ 3และมณฑลทหารบกที่39 ได้รับช่วงเป็นผู้ก่อตั้งและควบคุมทีมในขณะนั้นในครั้งนั้น ทีมฟุตบอลจังหวัดพิษณุโลกสามารถทำผลงานได้ดี โดยได้ตำแหน่งรองชนะเลิศการแข่งขันฟุตบอลโปรวิลเชี่ยลลีก ดิวิชั่น 2 รอบคัดเลือกโซนภาคเหนือ หลังจากที่ในนัดชิงชนะเลิศต้องพ่ายให้กับทีมฟุตบอลจังหวัดเชียงใหม่ไป 0-1 ที่จังหวัดพิจิตรเป็นเจ้าภาพ แต่ยังได้สิทธิเข้าไปเล่นในรอบสุดท้ายการแข่งขันฟุตบอลโปรวิลเชี่ยลลีก ดิวิชั่น 2 ระดับประเทศ ที่จังหวัดสกลนคร และสามารถทำผลงานได้อย่างยอดเยี่ยมโดยสามารถคว้าตำแหน่งชนะเลิศมาครองได้ โดยการเบียดชนะเจ้าภาพอย่างทีมฟุตบอลจังหวัดสกลนครมาได้ 1-0 ซึ่งส่งผลให้ทีมฟุตบอลจังหวัดพิษณุโลกได้โควตาขึ้นมาเล่นในการแข่งขันฟุตบอลโปรวิลเชี่ยลลีก ดิวิชั่น 1 ในปีถัดมา
ปี 2549 ทีมฟุตบอลจังหวัดพิษณุโลกได้เข้าร่วมการแข่งขันฟุตบอลไทยแลนด์โปรวิลเชี่ยลลีก ดิวิชั่น1 ซึ่งถือว่าเป็นลีกสูงสุดที่มีการกีฬาแห่งประเทศไทยเป็นผู้จัดการแข่งขัน ในปีนี้เองดูเหมือนจะเป็นการชิมลางการรวมลีกการแข่งขันของ 2 ลีกที่มาจาก การกีฬาแห่งประเทศไทย กับ สมาคมฟุตบอลแห่งประเทศไทย ซึ่งการแข่งขันฟุตบอลไทยแลนด์โปรวินเชี่ยลลีก ดิวิชั่น1 ประจำปี 2549 ได้ดึงแชมป์และรองแชมป์ของปีก่อนหน้านี้ อย่างทีมฟุตบอลจังหวัดชลบุรีกับทีมฟุตบอลจังหวัดสุพรรณบุรีขึ้นไปเล่นในระดับไทยแลนด์ลีกสูงสุด และส่งทีมอย่าง ทีโอทีกับการท่าเรือฯ ในชุดที่ถือว่าเป็นชุดบีเข้าร่วมการแข่งขันฟุตบอลไทยแลนด์โปรวินเชี่ยลลีก ดิวิชั่น1 อีกด้วย โดยในปีนั้นได้มีกฎให้ทุกทีมที่เข้าร่วมแข่งขันจะต้องมีตราสัญลักษณ์ประจำสโมสร ดังนั้น ทีมฟุตบอลจังหวัดพิษณุโลก จึงได้มีตราสัญลักษณ์ประจำสโมสรเป็นครั้งแรก และใช้สนามกีฬากลางจังหวัดพิษณุโลกเป็นสนามเหย้าโดยในฤดูกาลนั้นทีมฟุตบอลจังหวัดพิษณุโลกทำผลงานจบลงด้วยอันดับที่ 6 ของตารางการแข่งขัน
ปี 2550 ทีมฟุตบอลจังหวัดพิษณุโลกได้จดทะเบียนเป็นบริษัทนิติบุคคลในนาม สโมสรฟุตบอลพิษณุโลก หรือ พิษณุโลก เอฟซี โดยมี พล.ท.พิพัฒน์ เด็ดแก้ว เป็นประธานสโมสร ซึ่งในปีนั้นได้มีการรวมลีกการแข่งขันอย่างเป็นทางการของการกีฬาแห่งประเทศไทยกับสมาคมฟุตบอลแห่งประเทศไทยเป็นครั้งแรก โดย พิษณุโลก เอฟซี ได้เข้าร่วมในการแข่งขันฟุตบอลไทยแลนด์ลีก ดิวิชั่น 1 ประจำปี 2550 สายบี โดยมี ไทยแลนด์พรีเมียร์ลีกเป็นลีกสูงสุด แต่ก่อนจะเปิดฤดูกาลสโมสรเกือบได้รับโอกาสเข้าไปแข่งขันเพลย์ออฟเพื่อหาอีก 1 ทีมขึ้นไปเล่นในไทยแลนด์พรีเมียร์ลีก แต่ข้อสรุปกลับให้เป็นทีมจังหวัดนครปฐมทีมอันดับ 3 จากปีก่อน ขึ้นไปเล่นแทนในท้ายที่สุด
ครึ่งฤดูกาลแรก พิษณุโลก เอฟซี สามารถทำผลงานได้อย่างยอดเยี่ยม โดยมีโอกาสที่จะเบียดแย่งตำแหน่งแชมป์กลุ่มกับทีมฟุตบอลจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย แต่ก็ต้องไปพ่ายที่สนามจุฬาลงกรณ์ 3-0 จึงมีโอกาสเพียงแค่ทำอันดับสูงสุดเป็นสถิติอยู่ที่อันดับ 2 เท่านั้น แต่ในเลกที่ 2 นี่เองที่สโมสรเริ่มประสบปัญหาในด้านการเงินจึงส่งผลให้ผลงานของสโมสรเริ่มตกต่ำลงมาตามลำดับจนต้องอยู่ในสถานการณ์ของการหนีตกชั้นอย่างไม่น่าเชื่อ ซึ่งในปีนั้นจะมีทีมที่ต้องตกชั้นถึงสายละ 5 ทีมด้วยกัน แต่สุดท้ายภายใต้การบริหารของ พล.ท.พิพัฒน์ เด็ดแก้ว ที่พยายามประคับประคองสโมสรให้อยู่รอด จึงทำให้สโมสรสามารถคว้าอันดับที่ 5 ของสายบี รอดพ้นการตกชั้นที่ต้องลุ้นกันจนถึงนัดสุดท้ายอย่างหวุดหวิด ด้วยการเอาชนะ ฉะเชิงเทรา เอฟซี ไปด้วยสกอร์ 7-0 โดยในนัดนั้นสโมสรใช้สนามกีฬาพระองค์ดำในบริเวณมหาวิทยาลัยราชภัฏพิบูลสงครามวิทยาเขตทะเลแก้วเป็นสนามเหย้า
ปี 2551 พิษณุโลก เอฟซี ได้มีการเปลี่ยนตราสัญลักษณ์ประจำสโมสร แต่สถานการณ์ของสโมสรก็ยังไม่ดีขึ้นโดยยังมีปัญหาทางด้านการเงินติดตามมาจากปีก่อน ทำให้ต้องเสียผู้เล่นฝีเท้าดีหลายคนออกจากทีมไปและส่งผลให้สโมสรทำผลงานได้อย่างตกต่ำ โดยอยู่ที่อันดับที่ 16 ซึ่งเป็นอันดับสุดท้ายของตารางต้องตกชั้นลงไปเล่นในดิวิชั่น 2 ในปีถัดไป สำหรับสนามเหย้าที่ใช้การแข่งขันในเลกแรกของฤดูกาลนั้นยังเป็น สนามกีฬาพระองค์ดำ ในบริเวณมหาวิทยาลัยราชภัฏพิบูลสงครามส่วนทะเลแก้ว ภายหลังในเลกที่ 2 จึงได้ย้ายกลับมาใช้ สนามกีฬาจังหวัดพิษณุโลก เป็นสนามเหย้า
ปี 2552 พิษณุโลก เอฟซี ยังมีโอกาสที่จะหนีรอดการตกชั้นเพื่อที่จะหาทีมไปเล่นแทนสโมสรฟุตบอลธนาคารกรุงเทพที่ต้องยุบสโมสรไป ด้วยการต้องไปแข่งขันเพลย์ออฟกับอีก 3 ทีม คือ สโมสรฟุตบอลราชวิถี, สโมสรฟุตบอลฮอนด้า และสมาคมกีฬาจังหวัดนครสวรรค์ แต่ท้ายที่สุดสโมสรก็ต้องผิดหวังเมื่อต้องพ่ายให้กับจังหวัดนครสวรรค์ไป 1-2 ที่สนามกีฬากลางจังหวัดพิจิตร ซึ่งทำให้สโมสรต้องตกชั้นลงมาเล่นใน ดิวิชั่น 2 ลีกภูมิภาค โซนภาคเหนือ อย่างแน่นอน สำหรับผลงานในปีนี้ พิษณุโลก เอฟซี ทำผลงานได้ไม่ดีนักจนทำให้ พล.ท.พิพัฒน์ เด็ดแก้ว ต้องวางมือให้กลุ่มผู้บริหารชุดใหม่เข้ามาทำทีมแทน โดยสุดท้ายสโมสรจบฤดูกาลที่อันดับ 6 ของตารางลีกภูมิภาค โซนภาคเหนือปี 2553 พิษณุโลก เอฟซี ยังทำผลงานในลีกภูมิภาคได้ไม่ดีนักจากการขาดความพร้อมในหลายๆ ด้าน ทั้งด้านการบริหารจัดการและความมุ่งมั่นของตัวผู้เล่น ส่งผลให้สโมสรทำผลงานได้แย่กว่าปีก่อน โดยจบฤดูกาลที่อันดับ 7 ของตารางลีกภูมิภาค โซนภาคเหนือปี 2554 พิษณุโลก เอฟซี สามารถทำผลงานได้ดีด้วยสถิติไม่แพ้ใครในเลกที่ 1 และในเลกที่ 2 สโมสรได้ บริษัท ไทยเส็งยนต์การเกษตร จำกัด เข้ามาเป็นผู้สนับสนุนทางการเงินแก่สโมสร พร้อมเปลี่ยนชื่อสโมสรจาก พิษณุโลก เอฟซี เป็น พิษณุโลก ทีเอสวาย เอฟซี ตั้งแต่การแข่งขันในเลกที่ 2 เป็นต้นไป ซึ่งสโมสรสามารถทำผลงานได้ดีอย่างต่อเนื่องจนสามารถจบฤดูกาลได้ด้วยการชนะเลิศ ลีกภูมิภาค โซนภาคเหนือ แพ้เพียงนัดเดียวจากการแข่งขัน 30 นัดได้สิทธิ์เข้าไปแข่งขันในรอบแชมป์เปี้ยนลีก ส่วนผลการแข่งขันรอบแชมป์เปี้ยนลีกนั้น สโมสรจบการแข่งขันด้วยการได้อันดับที่ 4 ของกลุ่มเอพลาดเลื่อนชั้นขึ้นสู่ดิวิชั่น 1 
ปี 2555 พิษณุโลก ทีเอสวาย เอฟซี มีการเปลี่ยนแปลงหลายด้านทั้งฝ่ายจัดการและผู้เล่นของสโมสร โดยมีการปรับเปลี่ยนหัวหน้าผู้ฝึกสอนเป็น นายไพบูลย์ เลิศวิมลรัตน์ ส่วนนายสิทธิพล เอี่ยมสง่า หรือโค้ชโหน่ง ให้ดำรงตำแหน่งประธานฝ่ายเทคนิค ส่วนผู้จัดการทีมยังคงเดิมคือ พ.ต.ท.ชาญชัย หาแก้ว และมีการรับนักเตะใหม่เข้ามาเสริมทีมอีกจำนวน 21 คน เพื่อทดแทนนักเตะเดิมที่ขอย้ายทีมออกไป ส่วนใหญ่ย้ายไปอยู่กับ นครสวรรค์ เอฟซี พร้อมสร้างนักเตะหน้าใหม่ซึ่งเป็นคนพิษณุโลกเข้าสู่ทีมชุดใหญ่ 3 คน คือ อานนท์ แก้วอ่วม, เอกภาพ แกล้วกสิกิจ และ สราวุฒิ อิ่มอรชร สำหรับในด้านงบประมาณในปี 2555 ทางสโมสรได้ตั้งไว้ถึง 12 ล้านบาท โดยภาครัฐได้รับการสนับสนุนจากจังหวัดพิษณุโลก, องค์การบริหารส่วนจังหวัดพิษณุโลก และเทศบาลนครพิษณุโลก ผู้สนับสนุนหลักภาคเอกชน ได้แก่ ไทยเส็งยนต์การเกษตร,แกรนด์สปอต, กลุ่มอีซูซุฮกอันตึ้ง, เอสเอ็นเอ็นลิสซิ่ง, เอไอเอ และไอเดียเฟอร์นิเจอร์ โดยในปี 2555 สโมสรวางเป้าหมายในการเข้าสู่รอบแชมป์เปี้ยนลีกเพื่อเลื่อนชั้นขึ้นไปเล่นในศึกดิวิชั่น 1 ในฤดูกาลหน้าต่อไป นอกจากนี้ ทางสโมสรยังได้เปิดตัวแมสคอตใหม่ 2 ตัว ที่จะออกมาร่วมเชียร์กับเหล่าบรรดาแฟนบอลที่ข้างสนาม คือ "ช้างศึก" เป็นแมสคอตช้างสีม่วงที่สวมเสื้อแข่งของสโมสร
สำหรับผลการแข่งขันฤดูกาล 2555 สโมสรสามารถจบฤดูกาลในอันดับ 2 ของลีกภูมิภาค โซนภาคเหนือ อันดับ 1 ได้แก่ สโมสรเชียงใหม่ เอฟซีได้สิทธิ์เข้าไปแข่งขันในรอบแชมป์เปี้ยนลีก ส่วนผลการแข่งขันรอบแชมป์เปี้ยนลีกนั้น สโมสรจบการแข่งขันด้วยการได้อันดับที่ 3 ของกลุ่มเอ โดยมี คะแนนเฮดทูเฮดประตูได้เสีย เท่ากับสโมสรระยอง ยูไนเต็ด ทำให้ต้องตัดสินด้วยจำนวนประตูที่ยิงได้ โดยสโมสรสามารถยิงประตูได้ 10 ประตู ซึ่งน้อยกว่าสโมสรระยอง ยูไนเต็ดที่ยิงได้ 13 ประตู ทำให้สโมสรระยอง ยูไนเต็ดได้สิทธิเลื่อนชั้นสู่ไทยลีก ดิวิชั่น 1 ในฤดูกาล 2556 ไปครอง
สำหรับผลการแข่งขันฤดูกาล 2556 สโมสรสามารถจบฤดูกาลในอันดับ 2 ของลีกภูมิภาค โซนภาคเหนือ อันดับ 1 ได้แก่ สโมสรเชียงใหม่ เอฟซี ได้สิทธิ์เข้าไปแข่งขันในรอบแชมป์เปี้ยนลีก ส่วนผลการแข่งขันรอบแชมป์เปี้ยนลีกนั้น สโมสรจบการแข่งขันด้วยการได้อันดับที่ 2 ของกลุ่มเอ ส่วนอันดับ1คือร้อยเอ็ด เอฟซีโดยมีคะแนนทิ้งห่างทีมอันดับ 3 และ 4 อย่างสโมสร ม.เกษตรศาสตร์ และ นรา ยูไนเต็ด ถึง 7 คะแนน พร้อมกับทำสถิติชนะรวดในบ้านถึง 5 นัด ทำให้สโมสรได้สิทธิเลื่อนชั้นสู่ ไทยลีก ดิวิชั่น 1 ในฤดูกาล 2557 ในที่สุด สำหรับการแข่งขันเพื่อชิงอันอับ 3 ของลีกภูมิภาค สโมสรสามารถเอาชนะ สโมสรอ่างทอง เอฟซี ด้วยประตูรวม 3 - 2 คว้าอันดับ 3 พร้อมกับเงินรางวัล 500,000 บาท 
สโมสรพิษณุโลกใช้สนามกีฬาจังหวัดพิษณุโลกเป็นสนามเหย้าตั้งอยู่บนถนนพิษณุโลก-วัดโบสถ์ ถนนเอกาทศรถใกล้กับโรงเรียนเตรียมอุดมศึกษาภาคเหนือ คุณภาพของที่นั่งอัฒจันทร์ ซึ่งมีถึง 3 ฝั่ง มีการต่อเติมเพื่อรองรับแฟนบอลได้สูงถึง 5,200 คน แยกออกเป็นฝั่งมีหลังคาซึ่งจะมีเก้าอี้ส่วนตัวสามารถจุแฟนบอลได้ 1,200 คน ฝั่งตรงข้ามกระถางคบเพลิงไม่มีหลังคาสามารถจุแฟนบอลได้ 2,500 คน และฝั่งแปรอักษรหลังประตูทิศเหนือสามารถจุแฟนบอล 1,500 คน โดยปัจจุบันได้มีการปรับปรุงโดยทาสีใหม่เพื่อความสวยงาม นอกจากนี้ในอนาคตสนามกีฬา องค์การบริหารส่วนจังหวัดพิษณุโลก สนามเหย้าของทีม "ขุนพลนเรศวร" ยังมีโครงการที่จะปรับสร้างอัฒจันทร์เพิ่มเติมให้รอบสนามอีกด้วย เพื่อรองรับแฟนบอลของทีมที่จะเพิ่มขึ้นในอนาคต ซึ่งเป็นโครงการระยะเวลาอันใกล้นี้ด้วยงบประมาณขององค์การบริหารส่วนจังหวัดพิษณุโลกเพื่อให้จุคนดูได้ถึงประมาณ 10,000 คน
ปัจจุบันพิษณุโลกเอฟซีขุนพลนเรศวรนั้นมีการเปลี่ยนมือมาเป็นสโมสรของนักธุรกิจด้านสถานบันเทิงใหญ่ตระกูลฐาราชวงศ์ศึกได้แก่นายศิริพงษ์ ฐาราชวงศ์ศึกที่มีกิจการสถานบันเทิงขนาดใหญ่ใน4จังหวัดภาคเหนือคือพิษณุโลก,ลำปาง,เชียงใหม่และเชียงราย ทีมได้ตกลงว่าจ้างโค้ชปอนด์   นายจงสฤษดิ์  วุฒิช่วย โค้ชระดับโปรไลเซ่นอดีตนักเตะชุดแชมป์ไทยลีก 1 และถ้วยพระราชทานก. ของสโมสรการยาสูบแห่งประเทศไทย
ผู้เล่นชุดปัจจุบันที่เป็นกำลังสำคัญในปี 2565-2566 ในระดับไทยลีก3ได้แก่  ณัฐพล เทพอุทัย,นภัทร ดีประเสริฐ,อาทิตย์ สุนทรพิธ กัปตันทีม,รณชัย พงพุทธา,อภิสิทธิ์ ประคองพันธ์,จีราชัย ละดาดก,สมประสงค์ พรมศร,กฤษณะ ต่ายวัลย์,ธงชัย โพธิ์นาง,สุรศักดิ์ ทองอ่อนนายทวาร, ณัฐวุฒิ ชะนะชาญ,สุพัฒณ์ชัย เหล่าทอง  นายทวาร,ธัญพิสิษฐ์ คุขะละโม,หริณัฎฐ์ วีระกิจพานิช, ชัยวัฒน์ ฤทธิศักดิ์,กุลบุรุษ สวนเศรษฐ,วิสิทธิ์ ดอนอาจ,วันชนะ รัตนะ,ณัฐวุฒิ เนื้อไม้,อัครเดช สถานทุง,ธนกฤต ละออไขย์,สุวิชา จิตบุตร,ศิรชัช กระแสทอง,ธนา ศรีพันดร,แสงเพชร ภูคลองโยงกับ3นักเตะชาวบราซิลรุ่นเดอะที่คร่ำหวอดฟุตบอลไทยมาหลายปีในลีกระดับ1,2,3  ได้แก่กองหลังมิสเตอร์รามอน โรดริเกวซกับ 2 กองหน้าดาวยิงซิลเบร์ตู  มาเชน่าและนาตัน โอลิเวียร่า